糖是組成生命的基本結(jié)構(gòu)單元之一。不同的糖基可以聚合在一起形成細胞壁等細胞的基本結(jié)構(gòu)，也可以修飾蛋白和不同的小分子化合物，賦予它們不同的特性。微生物天然產(chǎn)物藥物中糖基結(jié)構(gòu)十分豐富。而且，糖基和藥物分子的成藥性息息相關(guān)。分析細菌來源的天然產(chǎn)物中的庚糖可以按結(jié)構(gòu)分為四類：呋喃庚糖、還原型吡喃庚糖、庚糖殺菌素代表的L-吡喃庚糖和潮霉素B代表的D-吡喃庚糖。前兩類庚糖的生物合成分別是由轉(zhuǎn)醛酶和甲基轉(zhuǎn)移酶催化形成，機制已經(jīng)研究得比較清楚，但后兩類庚糖的前體和形成機制一直沒能得到闡明。 庚糖在微生物中十分重要，因為所有革蘭氏陰性細菌的細胞壁脂多糖（Lipopolysaccharide, LPS）結(jié)構(gòu)的核心區(qū)都含有兩或三個庚糖的寡糖鏈。這些庚糖是以景天庚酮糖-7-磷酸為前體，通過異構(gòu)化（GmhA）、1位磷酸化（HldE）、7位磷酸水解（GmhB）、腺苷轉(zhuǎn)移（HldE）和6位羥基異構(gòu)化（HldD）五步反應(yīng)得到ADP-L-glycero-β-D-manno-heptose后進一步修飾合成的。 庚糖殺菌素（Septacidin）是革蘭氏陽性細菌所產(chǎn)的次級代謝產(chǎn)物，具有抗真菌和抗腫瘤活性，近年來發(fā)現(xiàn)還具有誘發(fā)細胞免疫原性死亡的活性。這類化合物的衍生物KRN5500已經(jīng)分別作為抗腫瘤藥物和疼痛抑制劑進入臨床試驗階段。中國科學院微生物研究所陳義華組研究發(fā)現(xiàn)庚糖殺菌素中L-吡喃庚糖也是以景天庚酮糖-7-磷酸為前體合成的，而且其前幾步反應(yīng)和革蘭氏陰性細菌初級代謝LPS中庚糖的生物合成途徑完全一致，催化相關(guān)反應(yīng)的酶可以相互替換。這一發(fā)現(xiàn)說明革蘭氏陰性細菌的初級代謝和革蘭氏陽性細菌的次級代謝共享了保守的庚糖合成途徑，為利用革蘭氏陽性細菌次級代謝的多樣性來改造革蘭氏陰性細菌的細胞壁脂多糖結(jié)構(gòu)打開了大門。這也是首次發(fā)現(xiàn)微生物可以利用ADP活化的糖基進行次級次級代謝產(chǎn)物的合成。隨后的工作中，對合成庚糖殺菌素的后修飾過程進行了研究，大致推測了其生物合成的機制。 潮霉素B及其抗性基因是實驗室常用的篩選系統(tǒng)。同時，潮霉素B在家禽和家畜飼養(yǎng)中用作抗寄生蟲的獸藥。在潮霉素B的結(jié)構(gòu)中含有特殊的D-吡喃庚糖結(jié)構(gòu)。根據(jù)研究結(jié)果推測，潮霉素B中的D-吡喃庚糖也是以景天庚酮糖-7-磷酸為前體，通過衍生而來。根據(jù)研究結(jié)果，首次推測了潮霉素B的生物合成途徑，部分解析了這一類重要氨基糖苷類化合物的生物合成機制。在體外酶學研究中，用潮霉素B中催化景天庚酮糖-7-磷酸生產(chǎn)D-glycero-D-altro-heptose-7-P的異構(gòu)化酶HygP和大腸桿菌中催化后面三步反應(yīng)的酶HldE、GmhB 組成雜合體系，發(fā)現(xiàn)可以有效地催化生成一種全新的ADP-庚糖ADP-D-glycero-β-D-altro-heptose。利用這種新穎的庚糖來改造大腸桿菌LPS組成和庚糖殺菌素類化合物結(jié)構(gòu)的工作正在進行中。 該研究2018年2月26日在線發(fā)表于Proc. Natl. Acad. Sci. USA。中國科學院微生物研究所陳義華組博士生唐偉和郭正彥副研究員（青促會會員）為論文并列第一作者，陳義華研究員為論文通訊作者。研究工作得到了科技部973項目、國家自然科學基金委優(yōu)秀青年基金、中國科學院百人計劃和中國科學院青年創(chuàng)新促進會的資助。 論文鏈接：https://doi.org/10.1073/pnas.1711665115 
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