鏈霉菌以能夠產(chǎn)量豐富的次級代謝產(chǎn)物而著稱，這些次級代謝產(chǎn)物是微生物藥物的重要來源。然而，鏈霉菌在長期的進化中獲得合成次級代謝產(chǎn)物的能力，只是為了更好的生存（如與其它微生物競爭營養(yǎng)物質(zhì)等資源），并不是生來就是人們理想的“藥物生產(chǎn)工廠”。因此，要實現(xiàn)鏈霉菌為我所用的目標(biāo)，就必須深入解析影響這些代謝產(chǎn)物產(chǎn)生的共性規(guī)律，進而在認(rèn)知的基礎(chǔ)上改造鏈霉菌代謝途徑，獲得高效鏈霉菌微生物細(xì)胞工廠。 聚酮類藥物是鏈霉菌產(chǎn)生的一類重要次級代謝產(chǎn)物，其生物合成過程受到嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目刂疲挥性诎l(fā)酵進入穩(wěn)定期才大量合成。穩(wěn)定期由于營養(yǎng)限制，表現(xiàn)為菌體停止生長，胞內(nèi)初級代謝物濃度顯著降低。然而聚酮合成的前體是初級代謝的中間代謝物，此時濃度降低的這些中間代謝物如何滿足聚酮大量合成的實際需求? 另外，除了直接來自初級代謝途徑，還有沒有其它胞內(nèi)代謝途徑也參與并貢獻了聚酮合成？我們又如何理性的控制這些相關(guān)代謝途徑，使聚酮類藥物更高效的合成？中科院微生物研究所王為善項目研究員（青促會員）與華東理工大學(xué)張立新教授、中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院植物保護研究所向文勝教授等國內(nèi)外9家單位，對這一系列未解之謎進行探索（圖1a）。 
他們通過一系列組學(xué)分析和實驗驗證，清晰的闡明了鏈霉菌內(nèi)源三酰甘油（TAGs）在銜接初級代謝和聚酮類次級代謝產(chǎn)物合成過程中起的關(guān)鍵作用：在生長階段，鏈霉菌在生長的同時還積累內(nèi)源TAGs；當(dāng)菌體停止生長，進入穩(wěn)定期，內(nèi)源TAGs則開始降解。內(nèi)源TAGs的降解不但為聚酮類次級代謝產(chǎn)物的合成提供前體和還原力，還能夠通過還原力水平變化，使菌體細(xì)胞中更多的碳流流向聚酮類次級代謝產(chǎn)物的合成。在這一認(rèn)知的啟發(fā)下，研究團隊建立了通過“適時”、“適量”的控制內(nèi)源TAGs的降解來提高鏈霉菌聚酮類藥物產(chǎn)量的工程策略，顯著提高了阿維菌素等重要聚酮類藥物的產(chǎn)量。這一工作于19年12月09號發(fā)表在Nat. Biotechnol.雜志（DOI：10.1038/s41587-019-0335-4）。審稿人評價道：這是70年來首次在代謝水平清晰闡明鏈霉菌初級代謝到次級代謝的代謝轉(zhuǎn)換機制并進行工程應(yīng)用（This is a fascinating discovery. To my knowledge this link has never been established in the 70 years since the use of polyketides as antibiotics and other drugs began……）。無獨有偶，與他們發(fā)現(xiàn)的鏈霉菌代謝轉(zhuǎn)換機制類似，美國Hal Alper教授也在Metab. Eng.雜志同時發(fā)表文章（DOI：10.1016/j.ymben.2019.11.006），報道了在解脂耶氏酵母菌中控制內(nèi)源TAGs的降解能夠有效提高III型聚酮類代謝產(chǎn)物的產(chǎn)量。 反觀聚酮類藥物的工業(yè)發(fā)酵，不難發(fā)現(xiàn)，一些被馴化的高產(chǎn)菌種同樣需要用到含有豆油的培養(yǎng)基才能夠?qū)崿F(xiàn)產(chǎn)量的大幅提升（如鹽霉素、四環(huán)素和紅霉素生產(chǎn)菌的發(fā)酵）。這一研究為深度揭示鏈霉菌中TAGs降解和聚酮類藥物合成的代謝機制，進而充分利用內(nèi)源、外源TAGs，實現(xiàn)高效、智能的聚酮類藥物生物智造開辟了新思路。
在原核微生物中，只有鏈霉菌屬、分支桿菌屬、紅球菌屬等少數(shù)種屬進化出合成內(nèi)源TAGs的能力。這一研究也為深入認(rèn)識自然生境中鏈霉菌積累內(nèi)源TAGs的生物學(xué)意義打開了新的視角。
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