信號分子能激活特定的基因表達(dá)以調(diào)控生物學(xué)過程。大多數(shù)基因?qū)π盘柗肿拥某醮未碳ず投未碳さ姆磻?yīng)是相同的。但是，少數(shù)基因在接受信號分子的二次刺激時，會有更快、更強(qiáng)的反應(yīng)，這種現(xiàn)象叫做轉(zhuǎn)錄記憶。促炎癥因子TNF-α可以激活NF-κB等信號通路，在慢性炎癥的發(fā)病中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。拮抗TNF-α是風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和潰瘍性結(jié)腸炎等慢性炎癥的重要治療手段。 在炎癥反應(yīng)中至關(guān)重要的促炎癥因子TNF-α是否可以介導(dǎo)轉(zhuǎn)錄記憶？如果能，其具體的機(jī)制是什么？在哺乳動物中，哪種表觀遺傳學(xué)修飾在轉(zhuǎn)錄記憶的形成中起了決定性的作用？哪些因素決定了被信號分子激活的基因是否具有轉(zhuǎn)錄記憶？解決這些問題將有助于我們對慢性炎癥和轉(zhuǎn)錄記憶的認(rèn)識。 2020年11月6日，《eLife》雜志在線發(fā)表了中國科學(xué)院生物物理研究所的最新研究成果："Sustained TNF-α stimulation leads to transcriptional memory that greatly enhances signal sensitivity and robustness"。這項工作發(fā)現(xiàn)炎癥因子TNF-α的持續(xù)刺激能夠誘導(dǎo)部分炎癥響應(yīng)基因產(chǎn)生轉(zhuǎn)錄記憶，能對后續(xù)的TNF-α刺激產(chǎn)生更快、更強(qiáng)、更靈敏的響應(yīng)。該現(xiàn)象的分子機(jī)制核心為信號誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄因子激活及其誘發(fā)的DNA主動去甲基化。 通過對插入到HEK293F細(xì)胞中的被DNA甲基化沉默的報告基因的研究，發(fā)現(xiàn)持續(xù)性TNF-α刺激能夠誘導(dǎo)轉(zhuǎn)錄記憶，使報告基因在接受二次TNF-α刺激時發(fā)生更快、更強(qiáng)的激活。隨后，若干具有對TNF-α刺激具有轉(zhuǎn)錄記憶效應(yīng)的內(nèi)源基因被發(fā)現(xiàn)。其中轉(zhuǎn)錄記憶效應(yīng)最強(qiáng)的內(nèi)源基因是編碼偏頭痛治療靶點CGRP的CALCB基因。 轉(zhuǎn)錄因子NF-κB結(jié)合區(qū)域的去甲基化現(xiàn)象伴隨著轉(zhuǎn)錄記憶的建立。敲除具有DNA去甲基化功能的TET基因后，那些對TNF-α具有轉(zhuǎn)錄記憶效應(yīng)的基因都失去了轉(zhuǎn)錄記憶。這表明，主動DNA去甲基化在轉(zhuǎn)錄記憶的建立過程中具有不可取代的作用。 然而，并非所有NF-κB的靶基因都具有轉(zhuǎn)錄記憶效應(yīng)，研究發(fā)現(xiàn)，只有那些NF-κB結(jié)合位點附近有著較高的DNA甲基化程度和足夠多的CpG位點才能成為具有記憶潛能的轉(zhuǎn)錄調(diào)控元件。 有趣的是，少數(shù)具有轉(zhuǎn)錄記憶效應(yīng)的基因（例如CACLB基因），在將二次TNF-α刺激的濃度降低到首次刺激的1/100時，仍能顯著發(fā)生更強(qiáng)的表達(dá)激活。這表明，一旦轉(zhuǎn)錄記憶被確立，細(xì)胞在接受后續(xù)炎癥刺激時響應(yīng)靈敏度會大幅上升，這一現(xiàn)象可能有助于解釋急性炎癥向慢性炎癥的轉(zhuǎn)換。 總的來說，該工作發(fā)現(xiàn)了促炎癥因子TNF-α介導(dǎo)的依賴于NF-κB信號通路和DNA主動去甲基化的轉(zhuǎn)錄記憶效應(yīng)。這種轉(zhuǎn)錄記憶效應(yīng)，使具有轉(zhuǎn)錄記憶的基因?qū)罄m(xù)TNF-α刺激發(fā)生更快、更強(qiáng)、更敏感的響應(yīng)。這一轉(zhuǎn)錄記憶形成的機(jī)制預(yù)期廣泛存在于其它信號系統(tǒng)，該工作為此類研究提供了研究流程的模板。 本研究在中國科學(xué)院生物物理研究所完成。趙作棟博士和張珠強(qiáng)研究員（青促會會員）為共同第一作者，朱冰研究員為通訊作者。朱冰課題組的李晶晶、董強(qiáng)、熊�。ㄇ啻贂䲡䥺T）、李穎峰和蘭孟穎等對本工作有重要的貢獻(xiàn)。澳門大學(xué)的李剛教授在研究過程中給予了大力協(xié)助。本研究得到了國家自然科學(xué)基金委、科技部和中國科學(xué)院青年創(chuàng)新促進(jìn)會的資助。 
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