近日，化學(xué)所活體分析化學(xué)實(shí)驗(yàn)室汪福意研究員、趙耀副研究員(第七批會(huì)員)團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)人源細(xì)胞核蛋白陽(yáng)性共激活因子PC4可能在反鉑配合物trans-PtTz損傷DNA的修復(fù)過(guò)程中起到關(guān)鍵作用，一種G-四鏈體誘導(dǎo)和穩(wěn)定劑吡啶駢他叮（pyridostatin, PDS）可以通過(guò)下調(diào)HeLa細(xì)胞中PC4蛋白的表達(dá)增強(qiáng)trans-PtTz的抗腫瘤活性。 金屬抗腫瘤藥物損傷DNA會(huì)導(dǎo)致一系列細(xì)胞應(yīng)激反應(yīng)，其中最直接的就是多種核蛋白對(duì)DNA損傷的識(shí)別和結(jié)合。研究團(tuán)隊(duì)前期利用功能化納米金作為親合富集工具，應(yīng)用基于質(zhì)譜的蛋白質(zhì)組學(xué)研究方法，從腫瘤細(xì)胞裂解液中富集、捕獲和定性、定量鑒定了與鉑類抗癌藥物交聯(lián)損傷DNA的特異性結(jié)合蛋白質(zhì)。研究人員發(fā)現(xiàn)，人源細(xì)胞核蛋白陽(yáng)性共激活因子PC4特異性識(shí)別反鉑類抗癌化合物（trans-PtTz）交聯(lián)損傷DNA，可能在反鉑損傷DNA的細(xì)胞應(yīng)答過(guò)程中起到重要的調(diào)控作用。但是，這種調(diào)控作用的具體效果和如何利用還不清楚。 
基于上述問(wèn)題，本工作中，研究團(tuán)隊(duì)通過(guò)質(zhì)譜定量蛋白質(zhì)組學(xué)分析方法，研究發(fā)現(xiàn)一種G-四鏈體誘導(dǎo)和穩(wěn)定劑吡啶駢他叮（PDS）可以顯著下調(diào)HeLa宮頸癌細(xì)胞中PC4蛋白的表達(dá)，并顯著增強(qiáng)反鉑配合物trans-PtTz的抗腫瘤活性。結(jié)合前期的研究結(jié)果，他們綜合利用電感耦合等離子質(zhì)譜（ICP-MS）定量分析和二次離子質(zhì)譜（ToF-SIMS）成像分析進(jìn)一步的研究表明，PC4與反鉑損傷DNA的特異性識(shí)別和結(jié)合可能啟動(dòng)細(xì)胞對(duì)鉑損傷的修復(fù)，從而降低反鉑配合物的抗腫瘤活性；而PDS可以通過(guò)下調(diào)PC4表達(dá)，抑制鉑損傷DNA的修復(fù)，顯著提升細(xì)胞中鉑的積累，這可能是其增強(qiáng)反鉑抗腫瘤活性的主要原因。該成果為構(gòu)建具有更強(qiáng)抗癌活性的新型金屬抗腫瘤藥物提供了新的思路。 相關(guān)研究成果2022年3月8日以“G-quadruplex inducer/stabilizer pyridostatin targets SUB1 to promote cytotoxicity of a transplatinum complex”為題發(fā)表在國(guó)際生物學(xué)頂級(jí)期刊《核酸研究》(Nucleic Acids Research, DOI: 10.1093/nar/gkac151）上。上述工作得到國(guó)家自然科學(xué)基金、科技部國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、中國(guó)博士后科學(xué)基金、中科院青年創(chuàng)新促進(jìn)會(huì)等項(xiàng)目的支持。 論文鏈接：https://academic.oup.com/nar/advance-article/doi/10.1093/nar/gkac151/6544633
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