甲狀旁腺激素受體1（Parathyroid hormone receptor 1, PTH1R）是B類(lèi)GPCRs中重要的一員，在骨和腎臟中高度表達(dá)，甲狀旁腺激素（Parathyroid hormone, PTH）和甲狀旁腺激素相關(guān)肽（PTH-related peptide, PTHrP）是PTH1R的兩種內(nèi)源性多肽激素，它們與PTH1R特異性結(jié)合后能夠激活下游信號(hào)通路并調(diào)節(jié)體內(nèi)的鈣磷代謝，對(duì)維持機(jī)體骨骼發(fā)育和骨代謝非常重要，因此，PTH1R被公認(rèn)為骨質(zhì)疏松癥和甲狀旁腺功能減退癥的治療靶點(diǎn)。 骨質(zhì)疏松癥是一種常見(jiàn)的老年性骨代謝疾病，隨著全球人口壽命的延長(zhǎng)，老齡化帶來(lái)的后果是日益升高的骨質(zhì)疏松癥發(fā)病率，這已然成為全球面臨的一個(gè)重要的公共健康問(wèn)題。特立帕肽（teriparatide）和阿巴帕肽（abaloparatide）分別是PTH(1-34)和PTHrP(1-34)的重組多肽類(lèi)似物，能選擇性激活PTH1R，有效治療骨質(zhì)疏松癥，分別于2002年12月和2017年4月被FDA批準(zhǔn)上市，年銷(xiāo)售超十億美金。由于PTH和PTHrP在骨代謝中具有促進(jìn)骨形成和骨吸收的雙重作用，因此在治療骨質(zhì)疏松癥的同時(shí)也有一些副作用，如常伴有高鈣血癥，長(zhǎng)期皮下頻繁注射給藥給患者帶來(lái)極大的痛苦與不便。目前研發(fā)一種更強(qiáng)效、更安全的促骨形成藥物備受人們關(guān)注。由于內(nèi)源性多肽和藥物的作用機(jī)制尚不明確，影響了新的PTH類(lèi)似物的開(kāi)發(fā)應(yīng)用。 研究團(tuán)隊(duì)前期解析了長(zhǎng)效合成多肽LA-PTH與PTH1R及Gs蛋白的復(fù)合物激活構(gòu)象，闡明了長(zhǎng)效多肽激活狀態(tài)下的動(dòng)力學(xué)作用機(jī)制，為創(chuàng)制治療骨質(zhì)疏松癥等疾病的新藥奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)（science, 2019 Apr 12;364(6436):148-153）。在此基礎(chǔ)上，研究團(tuán)隊(duì)優(yōu)化復(fù)合物形成策略，獲得了穩(wěn)定的內(nèi)源性多肽和PTH1R的復(fù)合物，利用單顆粒冷凍電鏡技術(shù)解析了兩個(gè)內(nèi)源性多肽PTH(1-34) 和PTHrP(1-36)分別與PTH1R及下游Gs蛋白復(fù)合物的高分辨三維結(jié)構(gòu)，揭示了內(nèi)源性多肽激素激活PTH1R的藥理學(xué)機(jī)制，為開(kāi)發(fā)副作用小的藥物提供了精確的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。 2022年12月8日，中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所徐華強(qiáng)/趙麗華（第8批會(huì)員）/楊德華團(tuán)隊(duì)，聯(lián)合復(fù)旦大學(xué)王明偉團(tuán)隊(duì)合作在APS在線(xiàn)發(fā)表了題為Molecular recognition of two endogenous hormones by the human parathyroid hormone receptor-1的研究成果，闡述了內(nèi)源性多肽特異性結(jié)合PTH1R并激活下游信號(hào)通路的分子機(jī)制，為設(shè)計(jì)新的副作用小的PTH和PTHrP類(lèi)似物用于治療骨質(zhì)疏松癥和甲狀旁腺功能減退癥提供了合理的模板。
圖1. 內(nèi)源性多肽PTH和PTHrP分別與其受體PTH1R及Gs蛋白復(fù)合物的冷凍電鏡結(jié)構(gòu) 本研究由上海藥物研究所徐華強(qiáng)/趙麗華團(tuán)隊(duì)與楊德華團(tuán)隊(duì)、復(fù)旦大學(xué)王明偉團(tuán)隊(duì)緊密合作完成。上海藥物研究所趙麗華研究員，袁青寧，代安濤為該論文的共同第一作者。徐華強(qiáng)研究員、趙麗華研究員、楊德華研究員為共同通訊作者。參與該項(xiàng)工作的還有上海藥物所何欣恒博士、徐有偉博士、周燕，復(fù)旦大學(xué)王明偉研究員、博士生張超以及三亞深海化合物資源中心陳川威。該項(xiàng)工作獲得中國(guó)科學(xué)院青年創(chuàng)新促進(jìn)會(huì)、國(guó)家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、上海市科學(xué)技術(shù)委員會(huì)以及國(guó)家自然科學(xué)基金委員會(huì)等項(xiàng)目資助。本研究中的冷凍電鏡數(shù)據(jù)在上海藥物所高峰電鏡中心收集。
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