眼睛是重要的身體部位，是人體除了大腦之外最復雜的器官，人們可透過眼睛觀察與理解事物與疾病。例如，自古就有 “體內(nèi)有疾，眼先知”的說法，如今在許多醫(yī)學研究中也得到證實。最新研究發(fā)現(xiàn)，眼睛可用于觀察多個身體器官健康狀況，并潛在反映出不同疾病的早期征兆。這些發(fā)現(xiàn)或許是腦神經(jīng)退行性疾病，例如阿爾茲海默癥，帕金森病等患者的福音，因為早期篩查對于了解和治療阿爾茨海默癥和帕金森癥等疾病非常重要。神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病過程較長，日常很難被注意到，且這種病往往是不可逆轉的，對人體健康存在隱患。目前，診斷這些疾病需要如MRI、PET等檢測費用高昂的醫(yī)療設備。另外，如認知功能量表、基因檢測、脊髓穿刺取腦脊液等方式，但是由于指征模糊、有創(chuàng)、放射性，不易被大眾接受。綜上，目前的檢測方法普遍不適用于基層人群的大規(guī)模篩查。因此，探索一種兼顧安全性、易操作性、經(jīng)濟性和準確性的神經(jīng)退行性疾病早期預測或診斷方法具有較強的研究價值和臨床意義�；诖�，中科院寧波材料所長期從事眼科圖像分析的趙一天(第11批會員)研究團隊(iMED)團隊，近年來布局了“眼腦聯(lián)動”、“眼心聯(lián)動”等多個跨器官聯(lián)合研究課題，以尋找對不同年齡段人群都適用的解決方案，通過眼科圖像采集和圖像的智能化分析，提供阿爾茨海默病、中風、冠心病等心腦疾病的早期檢測方案。通過這個方法，可潛在挖掘眼睛結構變化與心腦疾病發(fā)病之間的關系，有助于更好、更便捷地理解疾病發(fā)病機制。 
為了探索眼底視網(wǎng)膜結構變化與阿爾茨海默病間的關系，iMED 團隊將光學相干斷層掃描血流成像（OCTA） 的眼底圖像作為主要分析對象，自動分析和量化阿爾茨海默病患者的視網(wǎng)膜結構參數(shù)變化。該團隊前期的工作重點是自動分析眼底不同深度的血管結構，通過對臨床患者的統(tǒng)計學分析，探索眼底結構特征指標與阿爾茨海默病的相關性。接下來，我們將對iMED團隊的相關工作進行簡要介紹。 光學斷層掃描（OCT） 是一種先進的非侵入性成像技術，可呈現(xiàn)出眼底不同深度的（含視網(wǎng)膜和脈絡膜）結構。它還可以高精度地掃描眼底結構中的血流變化，生成OCTA圖像，這對于阿爾茨海默病引起的眼底血管變化的相關研究具有重要意義。由于毛細血管的拍攝呈現(xiàn)度低、血管網(wǎng)絡結構復雜度高等特點，OCTA血管的自動提取和定量分析面臨著巨大的挑戰(zhàn)。針對這一問題，iMED團隊在視網(wǎng)膜圖像分析領域構建了首個OCTA血管分割數(shù)據(jù)集 (ROSE)，如圖1所示。并在此數(shù)據(jù)集的基礎上提出端到端的雙階段血管分割網(wǎng)絡（OCTA-Net），實現(xiàn)了OCTA毛細血管的精準分割（IEEE Transactions on Medical Imaging, 2021, 40, 3042802）。在此基礎上，針對黃斑中央凹（FAZ）以及血管分叉點/交叉點分析的需求，團隊在ROSE中擴展了FAZ以及血管交叉點的標注，并提出了一種基于投票機制的特征自適應多任務學習框架（IEEE Transactions on Medical Imaging, 2022, 41, 3202183），同時實現(xiàn)眼底血管，F(xiàn)AZ以及血管交叉點的分割和定位，降低時空計算復雜度的同時豐富了對視網(wǎng)膜結構變化的描述，為進一步分析眼-腦相關性提供了便利。目前該ROSE系列數(shù)據(jù)集已向大眾公開。  圖1 ROSE數(shù)據(jù)集
在血管相關結構提取的基礎上，iMed團隊實現(xiàn)了對眼底結構變化的自動分析量化，其中包括血管復雜度、密度、彎曲度、分形維數(shù)、動靜脈管徑比、FAZ面積、FAZ輪廓曲度等12種特征，如圖2所示。其中，針對血管彎曲度主觀描述帶來的誤差，提出了一種基于特征融合的彎曲度估計算法，有序融合多個指標彎曲度度量值，提高了彎曲度度量的魯棒性（IEEE Transactions on Medical Imaging, 2022, 41, 3156906）。同時，針對OCTA血管動靜脈分類，實現(xiàn)了OCTA血管動靜脈自動分類算法（British Journal of Ophthalmology, 2023, 321399）。為大規(guī)模眼底結構的自動量化分析奠定了堅實的技術基礎。 
圖2 眼底結構量化示意圖
目前，團隊通過與寧波大學附屬人民醫(yī)院、北京大學第三醫(yī)院、浙江省人民醫(yī)院、四川大學華西醫(yī)院等多家醫(yī)療機構合作，收集了大批量的阿爾茲海默病人的眼腦臨床數(shù)據(jù)。通過自主開發(fā)的智能分析算法對眼底結構進行自動量化，并將所計算的生物指標與臨床數(shù)據(jù)進行了橫斷面統(tǒng)計分析。根據(jù)統(tǒng)計分析，多種量化指標與阿爾茲海默病的發(fā)病具有顯著相關性（Translational Vision Science & Technology October, 2022, 11, 3623996），如圖3所示。其中包括血管密度，血管分形維數(shù)，血管彎曲度以及FAZ圓度等。這一結果臨床先驗共識相符，為后續(xù)的眼-腦聯(lián)動模型奠定了實驗基礎。與此同時，團隊還開展了其他腦部相關疾病的統(tǒng)計分析，包括腦卒中（Frontiers in neuroscience, 2021, 15, 741651）和帕金森癥（MICCAI, 2022, 16, 13432）等，結果均發(fā)現(xiàn)一些眼部生物指標與發(fā)病的統(tǒng)計相關性，為未來實現(xiàn)多種腦部疾病的篩查提供了思路。 
圖3 眼底結構量化與阿爾茲海默病相關性分析 上述結論讓我們相信，通過OCTA來進行阿爾茨海默病的快速檢測是具有一定可行性的。因此，iMED團隊針對OCTA圖像本身的特點，即它包含豐富的血管分層信息，設計了一個端到端的模型來進行AD的檢測，讓計算機僅通過OCTA圖像的識別，判斷該受試者是否患有AD。我們通過圖表示學習等多種手段，對OCTA不同深度的enface圖進行建模，挖掘更多的深度相關的信息。目前，實驗表明提出的AI模型可以實現(xiàn)87%的診斷準確率。另外，通過可視化分析發(fā)現(xiàn)，團隊提出的AI診斷模型更多地關注在FAZ周圍的微血管區(qū)域，脈絡膜毛細血管的激活區(qū)域分布更廣。以上結論與前期臨床病理學的發(fā)現(xiàn)一致。 
圖4 AI診斷模型的可視化熱力圖 同時，團隊正在開展大規(guī)模人群的跟蹤調(diào)研，依托浙江省人民醫(yī)院以及寧波大學附屬人民醫(yī)院開展社區(qū)篩查，旨在通過5-10年的回訪調(diào)研，收集具有臨床研究意義的序列數(shù)據(jù)，進一步分析眼底結構變化與相關腦疾病發(fā)病進程的相關關系。目前，團隊所開發(fā)的基于人工智能的篩查模型，對阿爾茨海默病的社區(qū)篩查準確率已經(jīng)超過75%。
此研究初步探索了眼底組織結構和阿爾茨海默病的相關性，為未來大規(guī)模人群的腦疾病篩查提供新的模式。團隊目前也在開展包括冠心�。∟ature Machine Intelligence, 2022, s42256-021-00427-7）等心腦血管疾病的眼部圖像篩查模式建立。 以上工作，中科院寧波材料所聯(lián)合了南方科技大學、利物浦大學、利茲大學、華西醫(yī)院、北醫(yī)三院、浙江省人民醫(yī)院、浙江大學附屬第二醫(yī)院、寧波大學附屬人民醫(yī)院、寧波眼科醫(yī)院等多家單位。相關工作獲國家自然科學基金面上項目、浙江省自然基金杰出青年項目、中國科學院青年創(chuàng)新促進會等項目的資助。
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