生命起源于精子和卵細(xì)胞結(jié)合形成的受精卵。由于精子和卵細(xì)胞染色質(zhì)上的表觀遺傳修飾信息存在很大差異，雖然在受精后父源和母源染色體上的表觀遺傳修飾信息均發(fā)生劇烈的重編程，使兩者逐漸趨于相同，但它們間仍存在一定的差異，例如基因印記等。由于印記基因的印記調(diào)控區(qū)在父源和母源染色體上的DNA甲基化狀態(tài)不同，導(dǎo)致印記基因只在一方親本來源的染色體上表達(dá)，而另一方親本來源的染色體上不表達(dá)。這種父源和母源染色質(zhì)間的表觀遺傳修飾的差異對(duì)于正常發(fā)育至關(guān)重要，比如印記基因的異常會(huì)導(dǎo)致天使綜合征、小胖威利癥等疾病。對(duì)于人類早期胚胎中父源和母源染色質(zhì)上存在哪些表觀遺傳修飾差異，目前的認(rèn)識(shí)十分有限。過去的研究主要依據(jù)十分稀少的親本間單核苷酸多態(tài)性（SNP）來區(qū)分人類親本染色質(zhì)，進(jìn)而比較親本染色質(zhì)間的表觀遺傳修飾差異特征，嚴(yán)重限制了我們對(duì)此的認(rèn)識(shí)。 為了回答上述問題，中國科學(xué)院北京基因組研究所（國家生物信息中心）劉江課題組、山東大學(xué)陳子江院士團(tuán)隊(duì)合作，另辟蹊徑，采用人類孤雄、孤雌來源的單倍體胚胎從全基因組尺度研究父源和母源染色質(zhì)上的表觀遺傳修飾差異。通過將體外受精的受精卵在雌雄原核融合之前，分別去掉雌原核或雄原核，得到人類的孤雄或孤雌單倍體胚胎，將其進(jìn)行體外培養(yǎng)，收集4-細(xì)胞到囊胚階段的胚胎，繪制DNA甲基化、染色質(zhì)開放性（DHS信號(hào)）和組蛋白H3K27me3修飾的圖譜，比較不同發(fā)育時(shí)期的孤雄和孤雌胚胎間的表觀修飾差異（如圖）。
圖1 人類孤雄和孤雌單倍體胚胎間的表觀遺傳修飾差異 研究發(fā)現(xiàn)人類早期胚胎的染色質(zhì)上約有20%以上的區(qū)域在孤雄和孤雌胚胎間存在表觀遺傳修飾差異，說明人類胚胎中父源和母源染色質(zhì)的表觀修飾存在較多不同。其中，父源特異的H3K27me3與母源特異的高DNA甲基化協(xié)同沉默一些神經(jīng)功能相關(guān)基因和印記基因在早期胚胎中表達(dá)，并且這種調(diào)控機(jī)制在小鼠早期胚胎中也被觀測到，說明這種調(diào)控方式在不同物種中十分保守。通過分析，鑒定了19個(gè)之前未被報(bào)道的人類印記基因，其中13個(gè)為父源特異表達(dá)，6個(gè)為母源特異表達(dá)，并找到了這些印記基因的潛在印記調(diào)控區(qū)域。另外，發(fā)現(xiàn)人類親本特異的H3K27me3、染色質(zhì)開放性或DNA甲基化等表觀遺傳信號(hào)在小鼠同源基因上并沒有檢測到，說明親本特異的表觀信號(hào)在人和小鼠中不保守；另外，小鼠早期胚胎中發(fā)現(xiàn)的H3K27me3依賴的印記信號(hào)在人類早期胚胎中并未被檢測到。 綜上，該研究揭示了人類胚胎中父源和母源染色質(zhì)上的表觀遺傳修飾差異特征，相關(guān)成果以Allelic reprogramming of chromatin states in human early embryos為題發(fā)表在National Science Review雜志上。袁慎立、高磊（第十批會(huì)員）、陶文榮、詹堅(jiān)鴻和路鋼為本文共同第一作者，吳克良、劉江、陳子江院士、高磊（第十批會(huì)員）為本文的共同通訊作者。該研究得到來自國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃、國家自然科學(xué)基金委和中國科學(xué)院青年創(chuàng)新促進(jìn)會(huì)等項(xiàng)目的資助。
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