巨核細(xì)胞（Megakaryocyte，MK）是骨髓中產(chǎn)生血小板的血細(xì)胞，血小板在止血、傷口愈合以及炎癥反應(yīng)中具有重要的作用。然而目前血小板輸注完全依賴于健康供者捐獻(xiàn)，隨著血小板輸注需求量的增加，供者來(lái)源短缺，血小板難以在體外長(zhǎng)期保存，血小板的輸注存在巨大的供應(yīng)缺口。而巨核細(xì)胞的多倍體化對(duì)于血小板產(chǎn)生非常重要，是高效生成功能性血小板的重要保障。因此解析巨核細(xì)胞多倍體化調(diào)控機(jī)制對(duì)于突破血小板再生技術(shù)瓶頸具有重要意義。 近日，國(guó)家生物信息中心王前飛、李玥瑩團(tuán)隊(duì)與美國(guó)猶他大學(xué)Matthew T. Rondina教授合作在國(guó)際血栓止血領(lǐng)域的權(quán)威雜志《Journal of Thrombosis and Haemostasis》上在線發(fā)表了題為“SETD2 Promotes Megakaryocyte Polyploidization and Platelet Generation through Methylation of α-tubulin”的研究論文，揭示了SETD2作為全新的調(diào)控因子，通過(guò)對(duì)骨架蛋白甲基化修飾介導(dǎo)巨核細(xì)胞的核分裂，從而調(diào)控巨核細(xì)胞的多倍體化以及血小板產(chǎn)生，為血小板再生提供了新的靶點(diǎn)。 表觀因子SETD2在造血譜系發(fā)育以及疾病發(fā)生中起著重要的調(diào)控作用，SETD2的缺失或突變會(huì)導(dǎo)致紅系、髓系和淋系等多個(gè)譜系的發(fā)育障礙以及促進(jìn)白血病的發(fā)生。然而，Setd2敲除小鼠中，血小板數(shù)量的增加引起了研究團(tuán)隊(duì)的注意。研究團(tuán)隊(duì)利用基因敲除小鼠模型以及人源巨核細(xì)胞誘導(dǎo)分化體系，揭示了Setd2缺失促進(jìn)骨髓中高倍體巨核細(xì)胞的產(chǎn)生，進(jìn)而促進(jìn)血小板生成，且血小板的大小、形態(tài)和功能均保持正常。團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步證明了SETD2是巨核細(xì)胞多倍體化的重要負(fù)調(diào)控因子；并利用特殊定制的微管蛋白三甲基化修飾抗體結(jié)合免疫熒光技術(shù)，揭示了SETD2通過(guò)對(duì)微管蛋白α-tubulin的甲基化修飾（α-TubK40me3）調(diào)控巨核細(xì)胞多倍體化過(guò)程中染色體分離的核分裂過(guò)程，進(jìn)而促進(jìn)巨核細(xì)胞的多倍體化及后續(xù)的血小板產(chǎn)生。接著，研究人員對(duì)SETD2是否可以作為潛在的再生靶點(diǎn)進(jìn)行了探索。利用人的體外干細(xì)胞-巨核細(xì)胞分化體系，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)SETD2小分子抑制劑EZM0414可以使功能性血小板的數(shù)量增加3-4倍，證明了SETD2可作為促進(jìn)體外巨核細(xì)胞/血小板再生的一個(gè)潛在新靶點(diǎn)。 綜上，該研究首次揭示了表觀因子SETD2 在巨核譜系發(fā)育和血小板再生中的新作用，填補(bǔ)了目前在巨核細(xì)胞多倍體化過(guò)程中核分裂失敗調(diào)控的知識(shí)空白，同時(shí)為巨核細(xì)胞發(fā)育、血小板相關(guān)疾病的治療和藥物開(kāi)發(fā)以及血小板再生等臨床問(wèn)題提供了新的思路。 國(guó)家生物信息中心李玥瑩研究員(第七批會(huì)員，2021年優(yōu)秀會(huì)員)、王前飛研究員和美國(guó)猶他大學(xué)Matthew T. Rondina教授為本文的共同通訊作者。國(guó)家生物信息中心博士生陳蕾、劉景坤為本文的共同第一作者。研究工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金、北京市杰出青年科學(xué)基金、中國(guó)科學(xué)院青年創(chuàng)新促進(jìn)會(huì)優(yōu)秀會(huì)員等項(xiàng)目的大力支持。
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SETD2 通過(guò)細(xì)胞骨架甲基化修飾調(diào)控巨核細(xì)胞核分裂失敗，進(jìn)而促進(jìn)巨核細(xì)胞多倍體化以及血小板生成 | 
